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十大网赌网址倪建泉课题组在《Nature Communications》杂志发文报道果蝇中新一代转基因干扰技术 时间:2018-10-09

2018年9月18日,十大网赌网址免疫学研究所林欣教授和南京大学医学院王婷婷教授的研究小组在细胞补充中发表了题为《Immunity》的研究论文[0x9A8B。

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结直肠癌(CRC)是在诸如环境和遗传等多种致病因素的影响下肠上皮粘膜的恶性转化。高度完整和良好调节的肠道免疫系统是维持正常肠粘膜功能和抑制肠道肿瘤发展的有效武器。肠组织特异性免疫形成的关键因素是肠道免疫识别分子对不同肠道菌群及其代谢产物的反应。因此,研究肠道微生物及其介导的免疫反应在结直肠癌免疫治疗中的作用具有重要意义。

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肠道菌群是指人体肠道中存在的大量且多样的微生物群。一般认为肠道菌群参与炎症性肠病和代谢性疾病如肥胖的发展,但尚未报道肠共生真菌介导的免疫应答是否影响结肠肿瘤的发生。半胱天冬酶收集结构域蛋白(CARD9)是在骨髓细胞中表达的衔接蛋白,并且是C型凝集素样受体的下游分子。 CARD9不仅识别细菌,真菌,病毒和内源性风险信号,还形成CARD9-BCL10-MALT1(CBM)信号传导复合物,其是炎性信号传导途径的上游分子,例如NF-κB和MAPK,并促进巨噬细胞。炎症因子的产生和释放在真菌传染病中起重要作用。

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2013年,王婷婷入选“南京大学中青年优秀教师海外培训项目”。在MD安德森癌症中心林欣教授的实验室进行博士后研究期间,发现Card9 - /- 小鼠比野生大鼠更容易受到炎症相关的结肠肿瘤的影响。值得注意的是,Card9 - /- 肠道真菌数量,特别是条件致病性真菌C. tropicalis,明显高于正常小鼠;在肠肿瘤诱导期间给予Card9 - /- 小鼠。热带念珠菌灌胃可显着加重炎症性病变和肿瘤负荷。氟康唑抗真菌治疗后,Card9- /小鼠结肠肿瘤负荷显着减少,这表明我们在Card9 - /- 小鼠中增加了肠道真菌的促进作用。结肠肿瘤的进展。

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2016年,王婷婷教授回国后继续与林欣实验室合作,进一步研究肠道真菌调控结肠癌进展的分子机制。研究发现,上述现象与骨髓抑制细胞(MDSCs)密切相关。 MDSC是一类免疫抑制性未成熟骨髓细胞,其通过抑制T细胞活性来促进肿瘤生长。 MDSCs增加引起的免疫抑制已成为癌症患者预后不良和治疗效果不理想的重要原因。本研究发现,Card9 - /- 结肠肿瘤小鼠,特别是粒细胞源性髓样抑制细胞(G-MDSCs)中MDSCs的比例显着增加,MDSCs对CD4 + T细胞和CD8 + T细胞的抑制作用显着。增强。进一步的实验首次证实,肠道真菌的刺激可以促进骨髓细胞分化为MDSCs并激活MDSC的免疫抑制活性。

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总之,本研究证实,在正常条件下,肠道共生真菌C. tropicalis可以易位至固有层,并通过宿主的天然免疫细胞巨噬细胞通过CARD9分子清除。当CARD9分子缺失时,增加的C.tropicalis可以促进骨髓细胞分化为MDSCs细胞并激活MDSCs的免疫抑制活性,从而促进结肠肿瘤的发展(图1)。本研究证实了CARD9介导的抗真菌免疫应答在维持肠内稳态和诱导肠道肿瘤中的重要作用,并阐明了肠道共生真菌在结肠肿瘤发病机制中的作用机制,这对于临床结肠肿瘤的诊断和治疗具有重要意义。指导意义。

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图1:参与结肠癌发病机制的MDSCs肠道真菌调节机制示意图TR

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该课程由南京大学与十大网赌正规平台合作完成。南京大学王婷婷教授和十大网赌正规平台林欣教授是本文的合着者。该研究得到了国家自然科学基金,江苏省自然科学基金和中央大学基础研究业务费的支持。该项目的初步实验得到了美国NIH基金的支持。 TR

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◎纸链接:

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30381-9

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